XIII. yüzyılın ikinci yarısında İlhanlılar, açık bir şekilde Memlukların karşılaştığı en tehlikeli dış tehdit unsuru olmuştur. 1260, 1281 ve 1299–1303 yıllarındaki üç farklı zaman aralığında Memlukların İlhanlılarla olan savaşları, aynı zamanda Memlukların Güneydoğu Anadolu hakimiyetinin de temellerini atmıştır. Moğolların Yakındoğu’yu istilası sırasında zapt edilmez kalesiyle Birecik, Müslüman topraklarının koruyucusu iddiasıyla mücadele veren Memluklar için çok önemli bir müstahkem mevki teşkil etmiştir. Ayrıca Memluk Devleti’nin başta Birecik olmak üzere Güneydoğu Anadolu bölgesindeki şehirlerde hakimiyet kurma teşebbüsünün temelinde Zengi, Eyyubi devletlerinin Anadolu üzerindeki hakimiyetinin mirasçısı olma fikri de yatmaktadır. Bununla beraber Birecik, Memlukların kuzey sınırındaki Halep Naipliği’ne bağlı olarak bu görevi ifa etmiştir. Memluklar, bölgedeki Türkmen beylikleri olan Karakoyunlu ve Akkoyunlu Devletleri’ne karşı da Birecik’i korumuşlardır. Timur’un Yakındoğu istilası esnasında güneydoğu Anadolu bölgesinde söz sahibi olabilmek için Akkoyunlular Timur’a tabiiyet gösterirken, Karakoyunlu Türkmenlerine karşı üstünlük yarışında idiler. Lakin Timur’un dönüşünden sonra yine bölgede etkin güç Memluklar olmuştur. Memlukların bölge hakimiyetinde en çok uğraştığı diğer güç ise Dulkadirli beyliği olmuştur. Özellikle Antep ve çevresinde etkin olan Dulkadirliler batısından Osmanlı, doğusundan Akkoyunlu devleti ile münasebetlerini, güneyden Memluk taarruzuna karşı denge siyaseti güderek yürütmeye çalışıyordu.

In the second half of 13th century, Ilkhanids were by far the most dangerous external threat Mamelukes came across. Wars between Mamelukes and Ilkhanids in 1260, 1281 and between 1299-1303 were the indicators of Mamelukes domination over Southeastern Anatolia. Birecik, with its uncontrollable castle was proved to be a really important solid standing for Mamelukes who were struggling as the protector of Muslim lands during the Near East invasion of Mongols. At the heart of the attempts of achieving domination over cities in Southeastern Anatolia, underlied the idea of being the heir to Zangi, Eyyubid states’ domination over Anatolia. Birecik also fulfilled this duty under Halep Regency which was located on north border of Mamelukes. Mamelukes also protected Birecik against Karakoyunlu State and Akkoyunlu State which were Turkmenian beylics. During Timur’s Neareast invasion, Akkoyunlus, while obeying Timur in order to have a voice over Southeastern Anatolian region, were striving for superiority over Karakoyunlu Turkmenians. However, upon the return of Timur, active power in the region were Mamelukes. The other power that Mamelukes struggled with to achieve domination in the region was Dulkadirli Beylic. Especially prepotent in and round Antep, Dulkadirli Beylic tried to carry out a balanced politics with Ottomans on the west, Akkoyunlu State on the east and Mamelukes on the south.